Fizyoloji Hücre

I. Hücreye Genel Bakış ve Homeostazi - fizyoloji hücre

İnsan fizyolojisinin en temel kuralı şudur: Hücreler, kendi başlarına hayatta kalamazlar. Hücreler, "İç Ortam" (Milieu Intérieur) adı verilen özel bir sıvı havuzunun içinde yaşarlar. Bu sıvının fiziksel ve kimyasal özelliklerinin sabit tutulmasına ise Homeostazi denir.

A. İç Ortam (Milieu Intérieur) Kavramı

19. yüzyılda Fransız fizyolog Claude Bernard, hücrelerin doğrudan dış dünya ile değil, vücudun içindeki sıvı ortam ile temas halinde olduğunu fark etmiştir.

• Dış Ortam: Vücudun dışındaki hava, atmosfer (Sıcaklık, nem ve oksijen seviyesi sürekli değişir).

• İç Ortam (Ekstraselüler Sıvı - ECF): Hücrelerin içinde yüzdüğü sıvıdır. Hücrenin hayatta kalması için bu sıvının sıcaklığının, pH'ının ve iyon derişimlerinin sabit kalması gerekir.

Kritik Not: Fizyolojide "İç Ortam" dendiğinde kastedilen şey Ekstraselüler Sıvı (ECF)'dır. İntraselüler sıvı (hücre içi) iç ortam kabul edilmez.

B. Vücut Sıvı Bölmeleri ve İyon Dağılımı

Yetişkin bir insanın vücut ağırlığının yaklaşık %60'ı sıvıdır (Total Vücut Suyu). Bu su, hücre zarları ve kılcal damar duvarları ile birbirinden ayrılan bölmelere dağılmıştır.

1. İntraselüler Sıvı (ICF - Hücre İçi Sıvı)

• Toplam vücut suyunun 2/3'ünü oluşturur.

• Hücre zarı ile dış ortamdan ayrılır.

• Hakim İyonlar: Potasyum ($K^+$), Magnezyum ($Mg^{+2}$) ve Fosfat ($PO_4^{-3}$). Ayrıca yüksek miktarda protein içerir.

2. Ekstraselüler Sıvı (ECF - Hücre Dışı Sıvı)

• Toplam vücut suyunun 1/3'ünü oluşturur.

• Hakim İyonlar: Sodyum ($Na^+$), Klorür ($Cl^-$) ve Bikarbonat ($HCO_3^-$).

• ECF kendi içinde iki alt bölmeye ayrılır:

  • İnterstisyel Sıvı (%75): Hücreler arası boşluğu dolduran sıvı.

  • Plazma (%25): Damar içinde dolaşan sıvı kısmı.

Önemli Fark (Gibbs-Donnan Etkisi): Plazma ile İnterstisyel sıvı arasındaki en temel fark proteinlerdir. Kılcal damarlar proteinleri geçirmediği için Plazmada protein yüksektir, interstisyel sıvıda çok düşüktür. Proteinlerin bu ozmotik çekim gücüne Onkotik Basınç denir.

C. Homeostazi (Dinamik Denge)

Terim, Amerikalı fizyolog Walter Cannon tarafından ortaya atılmıştır. Homeostazi, iç ortamın "sabit" kalması değil, "dinamik bir aralıkta" tutulmasıdır.

• Örneğin; kan şekeri yemekten sonra yükselir, insülin ile düşürülür. Tamamen düz bir çizgi değil, dar bir aralıkta (70-110 mg/dl) salınım yapar.

• Hastalık (Patofizyoloji), homeostazinin bozulduğu durumdur.

D. Kontrol Sistemleri ve Geri Bildirim (Feedback)

Vücut, homeostaziyi korumak için binlerce kontrol sistemi kullanır. Bir kontrol sistemi temel olarak üç bileşenden oluşur:

1. Sensör (Reseptör): Değişikliği algılar (Örn: Termoreseptörler sıcaklığı ölçer).

2. Kontrol Merkezi (Entegrator): Gelen bilgiyi "set point" (ayar noktası) ile karşılaştırır (Örn: Hipotalamus).

3. Efektör: Dengeyi sağlamak için işi yapan organdır (Örn: Ter bezleri veya kaslar).

Bu sistemler 3 ana mekanizma ile çalışır:

1. Negatif Geri Bildirim (Negative Feedback) - En Yaygın Olan

Sistemin, sapmayı tersine çevirerek dengeye gelmesidir. Değişken artarsa, sistem onu azaltmaya çalışır.

• Örnek (Arter Basıncı): Kan basıncı yükselir $\rightarrow$ Baroreseptörler gerilir $\rightarrow$ Beyne sinyal gider $\rightarrow$ Kalp yavaşlar ve damarlar genişler $\rightarrow$ Basınç düşer.

• Örnek ($CO_2$): Kandaki $CO_2$ artarsa solunum merkezi uyarılır, solunum hızlanır, CO2 atılır ve seviye düşer.

Gain (Kazanç) Kavramı: Bir kontrol sisteminin ne kadar güçlü olduğunu gösterir.

Vücutta en yüksek kazanca (en hassas kontrole) sahip sistemlerden biri vücut sıcaklığı düzenlemesidir.

2. Pozitif Geri Bildirim (Positive Feedback) - Kısır Döngü

Uyarı, sistemde aynı yönde daha büyük bir değişikliğe yol açar. Genellikle kararsızlığa ve ölüme götürür, ancak bazı özel durumlarda hayati öneme sahiptir.

• Zararlı Örnek (Hemorajik Şok): 2 litre kan kaybedilir $\rightarrow$ Kalbe dönen kan azalır $\rightarrow$ Kalp kası beslenemez $\rightarrow$ Kalp daha zayıf pompalar $\rightarrow$ Kalbe dönen kan daha da azalır $\rightarrow$ Ölüm.

• Yararlı Örnekler:

  • Doğum: Bebeğin başı serviksi gerer $\rightarrow$ Oksitosin salınır $\rightarrow$ Rahim kasılır $\rightarrow$ Bebek daha çok iter $\rightarrow$ Daha çok oksitosin salınır.

  • Kan Pıhtılaşması: Pıhtılaşma faktörleri aktive oldukça diğerlerini de aktive eder.

  • Aksiyon Potansiyeli: Sodyum kanalları açıldıkça hücre içine $Na^+$ girer, bu da daha fazla kanalın açılmasını sağlar.

3. İleri Beslemeli Kontrol (Feed-forward Control)

Beynin, bir değişiklik olmadan önce onu "öngörerek" tepki vermesidir.

• Örnek: Koşuya başlamadan hemen önce kalp atışının hızlanması (Beyin kasların oksijen isteyeceğini bilir).

• Örnek: Yemek kokusu alınca mide asidinin salgılanmaya başlaması.

Hücre zarı (Plazma Membranı), hücreyi dış ortamdan ayıran fiziksel bir bariyer olmasının ötesinde, hücrenin dış dünya ile iletişim kurduğu, sinyalleri aldığı ve madde alışverişini seçici olarak yaptığı dinamik bir yapıdır.

Günümüzde kabul gören yapısal model, 1972 yılında Singer ve Nicolson tarafından önerilen Akıcı Mozaik Modeli (Fluid Mosaic Model)'dir. Bu modele göre zar; lipitlerin oluşturduğu akışkan bir deniz ve bu denizde yüzen protein adacıklarından oluşur.

A. Zarın Moleküler Bileşimi

Hücre zarı ağırlıkça yaklaşık %55 Protein, %25 Fosfolipit, %13 Kolesterol, %4 Diğer lipitler ve %3 Karbonhidrattan oluşur.

1. Lipit Bileşeni (Bariyer)

Zarın temel çatısını oluşturur. Suda çözünen maddelerin giriş-çıkışını engelleyen asıl bariyerdir.

• Fosfolipitler ve Amfipatik Yapı:

  Fosfolipitler amfipatik karakterdedir; yani hem suyu seven hem sevmeyen kısımları vardır.

  • Hidrofilik (Polar) Baş: Fosfat grubu içerir, suyla temas eder (Hücre dışı ve sitoplazmaya bakar).

  • Hidrofobik (Apolar) Kuyruk: Yağ asidi zincirleridir, suyla temastan kaçar ve zarın iç kısmına gömülür.

  • Lipit Çift Tabakası (Bilayer): Bu özellik sayesinde fosfolipitler sulu ortamda kendiliğinden iki tabakalı bir yapı oluşturur.

• Kolesterol (Stabilizatör):

  Fosfolipitlerin arasına yerleşir. Zarın akışkanlığını (fluidite) düzenleyen "tampon" maddedir.

• Sıcakta: Fosfolipitlerin çok fazla hareket edip dağılmasını önler (Erimeyi engeller).

• Soğukta: Fosfolipitlerin birbirine yapışıp kristalleşmesini önler (Donmayı engeller).

• Klinik Not: Kolesterol oranı arttıkça zarın geçirgenliği azalır ve sağlamlığı artar.

2. Protein Bileşeni (İşlevsel Makineler)

Zarın özgül işlevlerinin çoğunu (taşıma, iletişim) proteinler yapar. Konumlarına göre ikiye ayrılırlar:

• a. İntegral (Transmembran) Proteinler:

  Zarı boydan boya geçerler. Zarın içine gömülüdürler ve deterjan kullanmadan çıkarılamazlar.

  • Kanal Proteinleri: İyonların geçmesi için por (delik) oluşturur (Örn: Na+ kanalı).

  • Taşıyıcı (Carrier) Proteinler: Maddeye bağlanıp şekil değiştirerek taşır (Örn: Glikoz taşıyıcısı).

  • Reseptörler: Hormon ve nörotransmitterleri tanır.

• b. Periferal (Çevresel) Proteinler:

  Zarın içine gömülmezler, genellikle iç yüzeyde integral proteinlere gevşekçe tutunurlar. Çoğunlukla enzim veya hücre iskeletine tutunma noktası olarak görev yaparlar.

3. Karbonhidrat Bileşeni (Kimlik Kartı)

Sadece zarın dış yüzeyinde bulunurlar. Bu durum zar asimetrisi yaratır.

• Proteinlere bağlanırsa: Glikoprotein

• Lipitlere bağlanırsa: Glikolipit

• Glikokaliks: Hücrenin dışını saran bu karbonhidrat örtüsü;

  1. Hücre Tanıma: Bağışıklık sisteminin "bizden olanı" tanımasını sağlar (Örn: Kan grupları antijenleri).

  2. Koruma: Hücre yüzeyini mekanik ve kimyasal hasardan korur.

  3. Negatif Yük: Siyalik asit içeriği nedeniyle hücre yüzeyine negatif yük kazandırır (Kan hücrelerinin birbirine yapışmasını önler).

B. Hücre Bağlantıları (Cell Junctions)

Çok hücreli organizmalarda hücrelerin bir arada durması ve iletişim kurması için özelleşmiş bağlantılar vardır.

1. Sıkı Bağlantılar (Tight Junctions / Zonula Occludens)

• Görevi: İki hücre zarını birbirine "dikerek" sızdırmaz bir bariyer oluşturur. Maddelerin hücrelerin arasından (paraselüler yol) geçmesini engeller.

• Bulunduğu Yerler:

  • Kan-Beyin Bariyeri: Kandaki toksinlerin beyne geçişini engeller.Astrosit hücreleri vasıtasıyla olur.

  • Bağırsak Epiteli: Sindirim enzimlerinin ve bakterilerin kana karışmasını önler.

  • Böbrek Tübülleri: İdrarın geri emilim kontrolü için gereklidir.

2. Desmozomlar (Macula Adherens / Yapıştırıcılar)

• Görevi: Hücreleri birbirine "perçinler" gibi bağlar. Mekanik strese karşı direnç sağlar.

• Yapısı: Hücre içindeki ara filamentler (keratin gibi) ile bağlantılıdır, bu da dokuya bütünlük kazandırır.

• Bulunduğu Yerler: Sürekli esneme ve gerilmeye maruz kalan dokular (Deri, Kalp kası, Rahim boynu).

• Klinik Not (Pemphigus Vulgaris): Vücut kendi desmozom proteinlerine saldırırsa, deri hücreleri birbirinden ayrılır ve ciltte bül (su toplanması) oluşur.

3. Oluklu Bağlantılar (Gap Junctions / Nexus)

• Görevi: Komşu iki hücre arasında "tüneller" oluşturarak doğrudan sitoplazmik iletişim sağlar.

• Yapısı: Konnekson adı verilen protein kanallarından oluşur. İyonlar ve küçük moleküller (cAMP, glikoz) geçebilir ama proteinler geçemez.

• Önemi:

  • Elektriksel Sinsityum: Kalp kası ve düz kas hücrelerinde iyonların hızla geçmesini sağlayarak tüm organın aynı anda kasılmasını (tek bir hücre gibi davranmasını) sağlar.

C. Zar Dinamiği ve Akışkanlık

Hücre zarı statik (durgun) değildir.

1. Lateral Difüzyon: Lipitler ve proteinler zar düzleminde sağa-sola sürekli hareket ederler (saniyede $10^7$ kez yer değiştirirler).

2. Flip-Flop: Bir fosfolipidin dış kattan iç kata (veya tam tersi) geçmesidir. Çok nadir olur çünkü enerji gerektirir (Flipaz enzimleri ile).

Lipid Rafts (Lipit Salları):

Zar üzerinde kolesterol ve sfingolipitlerin yoğunlaştığı, diğer kısımlara göre daha sert ve kalın adacıklardır. Reseptörler burada toplanır. Sinyal iletim merkezleri olarak çalışırlar.

III. Hücre Zarında Madde Taşınması (Membran Transportu)

Hücre zarının en kritik özelliklerinden biri Seçici Geçirgen (Semi-permeabl) olmasıdır. Hücre içi (ICF) ve dışı (ECF) arasındaki iyon ve molekül farkının korunması bu taşıma mekanizmalarına bağlıdır.

Taşıma mekanizmaları temel olarak enerji kullanımına göre ikiye ayrılır:

1. Pasif Taşıma: Enerji (ATP) harcanmaz. Moleküller yoğunluk farkına (gradyan) göre hareket eder.

2. Aktif Taşıma: Enerji (ATP) harcanır. Moleküller yoğunluk farkının tersine (yokuş yukarı) taşınır.

A. Pasif Taşıma (Difüzyon)

Moleküllerin sahip olduğu kinetik enerji sayesinde, konsantrasyonun yüksek olduğu yerden düşük olduğu yere doğru rastgele hareketidir.

1. Basit Difüzyon

Maddenin herhangi bir taşıyıcı protein yardımı olmadan, doğrudan lipit tabakasından veya açık bir kanaldan geçmesidir.

• Hızını Belirleyen Faktörler (Fick Yasası):

  • Konsantrasyon Farkı: Fark ne kadar büyükse difüzyon o kadar hızlıdır.

  • Yüzey Alanı: Alan arttıkça hız artar.

  • Lipidde Çözünürlük: Yağda çözünenler (O2, CO2, Alkol, Steroidler) zardan mermi gibi geçer.

  • Molekül Büyüklüğü: Küçük moleküller daha hızlı geçer.

• Grafik Özelliği: Basit difüzyonda hızın bir sınırı yoktur (Vmax yoktur). Dışarıdaki madde miktarı arttıkça giriş hızı lineer olarak sürekli artar.

2. Kolaylaştırılmış Difüzyon (Taşıyıcılı Difüzyon)

Madde büyüktür veya yüklüdür (Örn: Glikoz, Aminoasitler), lipit tabakadan geçemez. Bir Taşıyıcı Protein (Carrier) maddeye bağlanır, şekil değiştirir (konformasyonel değişim) ve maddeyi diğer tarafa bırakır.

• Kritik Fark (Doygunluk - Satürasyon): Taşıyıcı protein sayısı sınırlı olduğu için taşıma hızının bir üst limiti vardır. Buna Transport Maksimum (Tm veya Vmax) denir. Tüm kapılar dolduğunda, konsantrasyonu artırsanız bile hız artmaz.

• Örnek: GLUT (Glikoz Transporter) molekülleri. İnsülin, kas ve yağ dokusunda GLUT-4 sayısını artırarak hücreye glikoz girişini (Vmax'ı) artırır.

3. Kanal Aracılı Difüzyon (İyon Kanalları)

İyonlar ($Na^+, K^+, Ca^{+2}$) yüklü oldukları için lipit tabakadan geçemezler. İçi su dolu tünellerden (kanal proteinleri) geçerler. Bu kanallar genellikle "Kapılı"dır.

• Voltaj Kapılı: Zar potansiyelindeki değişime göre açılır (Örn: Sinir iletimindeki Na+ kanalları).

• Ligand (Kimyasal) Kapılı: Bir maddenin bağlanmasıyla açılır (Örn: Asetilkolin reseptörleri).

• Mekanik Kapılı: Germe veya basınçla açılır (Örn: İç kulaktaki tüy hücreleri).

4. Osmoz (Suyun Difüzyonu)

Suyun, çözünen madde konsantrasyonunun düşük olduğu (suyun çok olduğu) yerden, çözünenin çok olduğu (suyun az olduğu) yere hareketidir.

• Akuaporinler: Suyun hızlı geçişini sağlayan özel protein kanallarıdır.

• Ozmotik Basınç: Suyun geçişini durdurmak için gereken basınçtır. Çözünen madde parçacık sayısı (osmolarite) arttıkça ozmotik basınç artar.

B. Aktif Taşıma

Maddelerin Elektrokimyasal gradyana karşı (az yoğun ortamdan çok yoğun ortama) taşınmasıdır. Mutlaka bir "pompa" proteini ve enerji gerekir.

1. Primer (Birincil) Aktif Taşıma

Enerji doğrudan ATP'nin parçalanmasından sağlanır.

a. Na+-K+ ATPaz Pompası (Sodyum-Potasyum Pompası)

Vücuttaki en önemli pompadır. Tüm hücrelerde bulunur.

• İşleyiş: 1 ATP harcayarak hücre dışına 3 $Na^+$ atar, hücre içine 2 $K^+$ alır.

• Fonksiyonları:

1. İyon Farkını Korur: $Na^+$ dışarıda, $K^+$ içeride yüksek kalır.

2. Hücre Hacmini Korur: Eğer pompa durursa, içeride biriken $Na^+$ suyu çeker ve hücre şişip patlar.

3. Elektrojenezis: Dışarıya 3 (+) yük atıp içeriye 2 (+) yük aldığı için içerinin negatif (-), dışarının pozitif (+) olmasına katkı sağlar (Dinlenim zar potansiyeli).

b. Diğer Önemli Pompalar

• Ca+2 ATPaz:

  • PMCA: Plazma zarında bulunur, kalsiyumu dışarı atar.

  • SERCA: Kaslarda bulunur, kalsiyumu sarkoplazmik retikuluma (depoya) geri pompalar (Gevşeme sağlar).

• H+-K+ ATPaz (Proton Pompası): Midede asit salgısını sağlar (Omeprazol gibi ilaçlar bunu bloke eder).

2. Sekonder (İkincil) Aktif Taşıma

ATP doğrudan kullanılmaz. Primer aktif taşımanın (genellikle Na-K pompasının) yarattığı enerji potansiyelini kullanır.

• Mantık şudur: Na-K pompası sürekli $Na^+$'u dışarı atar. Dışarıda $Na^+$ birikir ve içeri girmek için büyük bir istek duyar (Barajdaki su gibi). Hücre, $Na^+$'un içeri giriş enerjisini kullanarak başka bir maddeyi "otobüse bindirir gibi" taşır.

a. Simport (Co-transport / Birlikte Taşıma)

$Na^+$ ve taşınacak madde aynı yöne (içeri) gider.

• Örnek: SGLT (Sodyum-Glikoz Taşıyıcısı): Bağırsaklarda ve böbreklerde glikoz, $Na^+$'un enerjisiyle hücreye sokulur.

b. Antiport (Counter-transport / Zıt Taşıma)

$Na^+$ içeri girerken, taşınacak madde dışarı atılır (Döner kapı gibi).

• Örnek: Na+-Ca+2 Değiştiricisi (NCX): Kalp kasında kalsiyumu dışarı atmak için kullanılır.

• Örnek: Na+-H+ Değiştiricisi: $H^+$ iyonunu dışarı atarak hücre içi pH'ı düzenler.

C. Veziküler Taşıma (Makromoleküler Taşıma)

Proteinler, bakteriler veya büyük parçacıklar kanallardan geçemez. Bunlar zarın bir parçası koparılarak oluşturulan baloncuklar (veziküller) ile taşınır. Enerji (ATP) ve Kalsiyum ($Ca^{+2}$) gerektirir.

1. Endositoz (Hücre İçine Alma)

• Fagositoz (Hücre Yemesi): Bakteri veya ölü doku parçalarının yalancı ayaklarla (psöpod) alınmasıdır. Sadece makrofaj ve nötrofil gibi bağışıklık hücreleri yapar.

• Pinositoz (Hücre İçmesi): Hücre dışı sıvının ve içindeki çözünmüş maddelerin küçük veziküllerle alınmasıdır. Çoğu hücre yapar.

• Reseptör Aracılı Endositoz: Çok seçicidir. Madde zardaki özel reseptöre bağlanır. Zarın iç yüzeyindeki Klatrin proteinleri birleşerek bir çukur oluşturur ve maddeyi içeri alır.

  • Örnek: LDL Kolesterolün ve Demirin (Transferrin) hücreye alınması bu yolla olur.

2. Ekzositoz (Hücre Dışına Atma)

Hücre içinde (Golgi'de) üretilen maddelerin paketlenip dışarı salınmasıdır.

• Konstitütif (Sürekli) Yol: Sürekli gerçekleşir (Örn: Hücre zarı onarımı, mukus salgısı).

• Regüle Edilen Yol: Bir sinyal (genellikle hücre içine $Ca^{+2}$ girişi) gerekir.

  • Örnek: Sinir ucundan nörotransmitter salınımı veya pankreastan insülin salınımı.

3. Transsitoz

Maddenin endositozla bir uçtan alınıp, hücreyi boydan boya geçip diğer uçtan ekzositozla atılmasıdır. Kılcal damar endotelinde görülür.

IV. Hücre İçi Organellerin Fizyolojik İşlevleri

Hücre, sadece bir zar ve içindeki sıvıdan ibaret değildir. İçerisinde kompartmanlaşma adı verilen, zarla çevrili özelleşmiş odacıklar (organeller) bulunur. Bu sayede birbirine zıt kimyasal reaksiyonlar (örneğin yapım ve yıkım) aynı anda, birbirine karışmadan gerçekleşebilir.

A. Endoplazmik Retikulum (ER): Üretim ve Taşıma Ağı

Çekirdek zarının dış katmanının sitoplazmaya doğru uzantısıdır. Hücre içi kanallar sistemidir.

1. Granüllü (Kaba) Endoplazmik Retikulum (GER)

• Yapı: Dış yüzeyinde Ribozomlar bulunur.

• Fizyolojik İşlevler:

  • Protein Sentezi (Translasyon): Özellikle hücre dışına salgılanacak (hormon, enzim), zara yerleşecek veya lizozoma gidecek proteinler burada sentezlenir. (Sitoplazmada serbest kalan proteinler serbest ribozomlarda üretilir).

  • Protein Katlanması: Üretilen proteinlerin üç boyutlu yapılarını kazanmasını sağlar. Şaperon proteinleri burada hatalı katlanmayı önler.

  • Glikozilasyon: Proteinlere karbonhidrat eklenerek "işaretlenmesi" işleminin başladığı yerdir.

2. Granülsüz (Düz) Endoplazmik Retikulum (DER)

• Yapı: Ribozom içermez, tübüler yapıdadır.

• Fizyolojik İşlevler:

  • Lipit Sentezi: Fosfolipitlerin ve kolesterolün üretildiği yerdir.

  • Steroid Hormon Sentezi: Böbrek üstü bezi ve gonadlarda (testis/yumurtalık) steroid hormonları üretir.

  • Detoksifikasyon: Karaciğer hücrelerinde ilaçları ve toksinleri suda çözünür hale getirerek atılmasını sağlar (Özellikle Sitokrom P450 enzim sistemi burada bulunur).

  • Kalsiyum Depolama: İskelet ve kalp kasında Sarkoplazmik Retikulum adını alır. Kasılma için gereken $Ca^{+2}$ iyonlarını depolar.

B. Golgi Aygıtı: Paketleme ve Dağıtım Merkezi

ER'den gelen vezikülleri karşılayan, üst üste dizilmiş yassı keseciklerdir.

• Polarite: ER'ye bakan yüzüne Cis (Giriş), hücre zarına bakan yüzüne Trans (Çıkış) denir.

• Fizyolojik İşlevler:

  • Modifikasyon: ER'den gelen proteinleri son haline getirir (Glikozilasyon, Fosforilasyon, Sülfasyon).

  • Sınıflandırma (Sorting): Proteinlerin nereye gideceğini belirleyen "etiketleri" yapıştırır.

    • Örnek: Mannoz-6-Fosfat etiketi alan proteinler Lizozoma gönderilir.

  • Paketleme: Salgı vezikülleri oluşturarak maddeleri ekzositozla dışarı atar veya hücre zarına gönderir.

C. Lizozom: Hücre İçi Sindirim Sistemi

Golgi'den kopan, içi asidik (pH ~5) sindirim enzimleri (Asit Hidrolazlar) dolu keseciklerdir.

• Koruma Mekanizması: Enzimler sadece asidik ortamda çalışır. Eğer lizozom patlar ve enzimler sitoplazmaya (pH ~7.2) dökülürse, enzimler inaktif olur ve hücreyi sindirmez.

• Fizyolojik İşlevler:

  1. Heterofaji: Dışarıdan fagositoz veya pinositozla alınan bakterilerin ve besinlerin sindirilmesi (Bağışıklık sistemi için kritiktir).

  2. Otofaji (Self-eating): Hücrenin yaşlanmış veya bozulmuş organellerini (örn. bozuk mitokondri) sindirip geri dönüştürmesidir. Hücrenin genç kalmasını sağlar.

  3. Otoliz: Hücre öldüğünde veya ciddi hasar aldığında lizozomların tamamının açılıp hücreyi içeriden sindirmesidir.

• Klinik Korelasyon: Lizozomal Depo Hastalıkları (Tay-Sachs, Gaucher): Belirli bir sindirim enziminin genetik olarak eksik olması sonucu, sindirilemeyen maddelerin lizozomda birikip hücreyi (özellikle nöronları) öldürmesidir.

D. Peroksizom: Detoks ve Oksidasyon Birimi

Yapı olarak lizozoma benzer ama enzimleri farklıdır. Golgi'den değil, ER'den tomurcuklanır veya bölünerek çoğalır.

• İçerik: Oksidaz ve Katalaz enzimleri içerir.

• Fizyolojik İşlevler:

  • Oksidasyon: Oksijeni kullanarak organik maddeleri yıkar. Bu sırada yan ürün olarak zehirli olan Hidrojen Peroksit ($H_2O_2$) oluşur.

  • Katalaz Aktivitesi: Oluşan zehirli $H_2O_2$'yi, suya ve oksijene parçalayarak zararsız hale getirir.

  • Yağ Asidi Yıkımı (Beta-Oksidasyon): Çok uzun zincirli yağ asitlerini parçalayarak mitokondrinin kullanabileceği hale getirir.

  • Alkol Detoksifikasyonu: Karaciğerde alkolün yarısını peroksizomlar asetaldehide çevirerek etkisizleştirir.

E. Mitokondri: Enerji Santrali

Kendi DNA'sı (mtDNA) ve ribozomu olan, çift zarlı organeldir. Kendini eşleyebilir. Sadece anneden geçer (Maternal kalıtım).

• Dış Zar: Geçirgendir (Porinler içerir).

• İç Zar: Kıvrımlıdır (Krista). Elektron Transport Zinciri (ETS) elemanları buradadır.

• Matriks: En içteki sıvıdır. Krebs döngüsü enzimleri ve DNA buradadır.

2. Fizyolojik İşlevler

• ATP Üretimi (Oksidatif Fosforilasyon): Besinlerden gelen elektronları oksijenle birleştirerek yüksek miktarda ATP üretir.

  • Glikoliz (Sitoplazmada): 2 ATP

  • Mitokondriyal Solunum: ~30-32 ATP

• Apoptozis (Programlı Hücre Ölümü): Hücre onarılamaz hasar aldığında, mitokondri zarlar arası boşluktaki Sitokrom c'yi sitoplazmaya sızdırır. Bu sinyal "kaspaz" enzimlerini aktive ederek hücreyi intihara sürükler.

• Isı Üretimi (Termojenez): Kahverengi yağ dokusunda (bebeklerde ve kış uykusuna yatanlarda), mitokondriler ATP yerine ısı üretir (Uncoupling proteinleri sayesinde).

F. Sitoskelet (Hücre İskeleti): Destek ve Hareket

Hücreye şekil veren ve hücre içi trafiği yöneten protein ağlarıdır.

1. Mikrotübüller (Tübülin): En kalın olanlardır.

   • Hücre içi "tren raylarıdır". Motor proteinler (Kinezin ve Dinein) organelleri bunların üzerinde taşır.

   • Mitoz bölünmede kromozomları ayıran iğ ipliklerini oluşturur.

   • Sil ve kamçı (sperm) hareketini sağlar.

2. Mikrofilamentler (Aktin): En ince olanlardır.

   • Hücre zarının hemen altında bulunur, hücre şeklini korur.

   • Kas kasılmasını sağlar (Miyozin ile birlikte).

   • Amip hareketi ve fagositozda yalancı ayak oluşumunu sağlar.

3. Ara Filamentler:

   • Mekanik direnç sağlar.

   • Örn: Derideki Keratin, Kaslardaki Desmin, Sinirdeki Nörofilamentler.

G. Çekirdek (Nükleus): Yönetim Merkezi

• Nükleer Zar: Çift katlıdır ve porlar içerir.

• Kromatin: DNA ve Histon proteinleri kompleksidir.

• Çekirdekçik (Nükleolus): Ribozomal RNA'nın (rRNA) sentezlendiği ve ribozomların montajının yapıldığı yerdir.

• İşlev: Genetik bilgiyi saklar ve protein sentez emrini (Transkripsiyon - mRNA sentezi) verir.

İnsan DNA'sı yaklaşık 2 metre uzunluğundadır, ancak 5-10 mikronluk bir çekirdeğe sığmak zorundadır. Bu paketleme işlemine Kromatin organizasyonu denir. Kromatin formülü basittir:

$$Kromatin = DNA + Histon \ Proteinleri$$

Mikroskopta çekirdeğe baktığında gördüğün o "benekli" veya "homojen" yapılar, DNA'nın paketlenme sıkılığına göre ikiye ayrılır: Heterokromatin ve Ökromatin.

G1. Heterokromatin (Kapalı Kitap)

DNA'nın histon proteinlerine çok sıkı bir şekilde sarıldığı, yoğunlaşmış halidir.

• Fonksiyonel Durum: İnaktiftir. Transkripsiyon (RNA sentezi) yapılamaz çünkü enzimler (RNA Polimeraz) DNA'ya ulaşamaz. "Kitabın kapağı kapalıdır ve rafa kaldırılmıştır."

• Mikroskop Görüntüsü:

  • Işık Mikroskobu: Koyu (bazofilik) boyanır. Çekirdek zarının iç yüzeyine yapışık koyu kümeler halinde görülür.

  • Elektron Mikroskobu: Elektron yoğun (koyu siyah) granüller olarak görülür.

• Türleri:

  1. Konstitütif (Yapısal) Heterokromatin: Her zaman kapalıdır. Asla gen üretmez. (Örn: Sentromer ve Telomer bölgeleri).

  2. Fakültatif (İsteğe Bağlı) Heterokromatin: Bazı hücrelerde kapalı, bazılarında açıktır. Ortama ve hücre tipine göre değişebilir.

     • En bilinen örnek: Kadınlardaki (XX) ikinci X kromozomunun inaktif hale gelip büzüşmesi (Barr Cisimciği).

G2. Ökromatin (Eukromatin - Açık Kitap)

DNA'nın gevşek paketlendiği, ipliklerin açıldığı haldir.

• Fonksiyonel Durum: Aktiftir. Genler okunabilir, mRNA sentezlenebilir. Hücre protein sentezi yapıyordur. "Kitap masanın üzerinde açıktır."

• Mikroskop Görüntüsü:

  • Işık Mikroskobu: Soluk (açık renk) boyanır veya hiç görülmez.

  • Elektron Mikroskobu: Elektron gevşek (açık gri/beyaz) alanlar olarak görülür.

Patoloji Notu: Bir hücrenin çekirdeği çok soluk, büyük ve "veziküler" (içi boş gibi) görünüyorsa ve belirgin bir çekirdekçiği (nükleolus) varsa; o hücre yoğun protein sentezi yapıyordur (Örn: Nöronlar, Kanser hücreleri, Hepatositler). Tam tersine çekirdek simsiyah ve küçükse (piknotik), o hücre metabolik olarak inaktiftir veya ölüyordur.

 

Harika bir konu seçimi. Hücre biyolojisi ve genetiğin temellerini anlamak için kromozom yapısını ve bu yapının incelendiği karyotip analizini bilmek hayati önem taşır.

İşte bu iki konunun detaylı ve anlaşılır bir dökümü:

---

BÖLÜM 1: KROMOZOM YAPISI

Bir ökaryot hücresindeki DNA'nın toplam uzunluğu (insanda yaklaşık 2 metre), sığması gereken hücre çekirdeğinden (yaklaşık 5-10 mikrometre) binlerce kat daha uzundur. Bu devasa molekülün küçücük bir alana sığması ve hücre bölünmesi sırasında karışmadan eşit şekilde dağıtılabilmesi için muazzam bir "paketleme" sistemine ihtiyaç vardır. İşte bu paketlenmiş yapıya kromozom diyoruz.

Kromozom yapısını "ipe dizilmiş boncuklar"dan başlayıp nihai sıkı pakete giden bir hiyerarşi içinde inceleyelim:

1. Paketlemenin Aşamaları

1. DNA Çift Sarmalı: Paketlenmenin ham maddesidir.

2. Nükleozom (İpe Dizilmiş Boncuklar): DNA sarmalı, Histon adı verilen pozitif yüklü protein komplekslerinin etrafına (bir makaraya sarılan ip gibi) yaklaşık iki kez sarılır. Bu yapıya nükleozom denir. Bu ilk aşama DNA'yı yaklaşık 7 kat kısaltır.

3. 30 nm Kromatin İplik: Nükleozomlar bir araya gelerek daha sıkı sarmal bir yapı oluşturur (bir telefon kablosu gibi kıvrılırlar).

4. İlmikli Alanlar (Looped Domains): 30 nm'lik iplik, proteinlerden oluşan bir iskelet üzerine tutunarak büyük ilmikler oluşturur.

5. Metafaz Kromozomu (En Sıkı Hal): Hücre bölünmeye (mitoza) başladığında, bu ilmikler daha da sıkışır, katlanır ve yoğunlaşır. İşte mikroskop altında gördüğümüz o belirgin X şeklindeki yapı, yani kondense kromozom budur.

2. Bir Metafaz Kromozomunun Anatomisi

Bölünmeye hazır, eşlenmiş bir kromozomun (X şeklindeki) temel parçaları şunlardır:

• Kardeş Kromatitler: X şeklinin her bir koludur. DNA eşlenmesi (replikasyon) sonucu oluşmuş birbirinin tıpatıp aynısı iki DNA molekülüdür. Mitoz bölünme sırasında bu kardeşler ayrılarak farklı hücrelere giderler.

• Sentromer (Merkez Boğum): Kardeş kromatitleri bir arada tutan, genellikle kromozomun orta kısmında bulunan daralmış bölgedir.

• Kinetokor: Sentromer bölgesinde bulunan özel protein kompleksleridir. Hücre bölünmesi sırasında iğ iplikleri (mikrotübüller) buraya tutunarak kromatitleri çeker.

• Telomer (Koruyucu Uçlar): Kromozomların uç kısımlarında bulunan, genetik bilgi taşımayan ancak kromozom uçlarını bozulmaktan ve diğer kromozomlarla yapışmaktan koruyan özel DNA dizileridir. (Ayakkabı bağcıklarının ucundaki plastik koruyuculara benzetilirler).

3. Sentromer Konumuna Göre Kromozom Tipleri

Sentromerin bulunduğu yere göre kromozomlar farklı isimler alır ve bu, karyotip analizinde önemlidir:

• Metasentrik: Sentromer tam ortadadır. Kollar eşittir.

• Submetasentrik: Sentromer ortaya yakındır ama tam ortada değildir. Bir kısa (p kolu), bir uzun (q kolu) kol oluşur.

• Akrosentrik: Sentromer uca çok yakındır. Çok kısa bir p kolu ve çok uzun bir q kolu vardır.

• (Telosentrik: Sentromer en uçtadır. İnsanlarda bu tip kromozom yoktur.)

---

BÖLÜM 2: KARYOTİP ANALİZİ

Karyotip, bir bireyin bir hücresindeki kromozomların, genellikle metafaz evresinde durdurulup fotoğraflandıktan sonra, belirli bir düzene göre (büyüklüklerine ve sentromer konumlarına göre) dizilerek oluşturulan haritasıdır.

1. Karyotip Analizi Neden Yapılır?

Temel amaç, kromozomların sayısındaki veya yapısındaki anormallikleri tespit etmektir.

• Doğum Öncesi Tanı: Amniyosentez ile fetüste Down sendromu gibi durumların tespiti.

• Kısırlık ve Tekrarlayan Düşükler: Ebeveynlerde dengeli translokasyon gibi yapısal sorunların araştırılması.

• Genetik Hastalık Tanısı: Belirgin fiziksel veya zihinsel gelişim geriliği olan çocuklarda tanı koymak.

• Kanser Araştırmaları: Bazı kanser türlerine (örneğin lösemi) özgü kromozom değişikliklerini (Philadelphia kromozomu gibi) tespit etmek.

2. Normal İnsan Karyotipi

İnsanda toplam 46 kromozom vardır (2n = 46).

• Otozomlar (Vücut Kromozomları): 22 çifttir (toplam 44 tane). Boyutlarına göre 1'den 22'ye kadar numaralandırılırlar. (1. çift en büyük, 21. ve 22. çiftler en küçüktür).

• Gonozomlar (Cinsiyet Kromozomları): 1 çifttir (toplam 2 tane).

  • Normal Dişi Karyotipi: 46, XX

  • Normal Erkek Karyotipi: 46, XY

4. Karyotipte Görülen Başlıca Anormallikler

A) Sayısal Anormallikler (Örnekler):

• Trizomi 21 (Down Sendromu): 21. kromozomdan iki yerine üç tane olması (Toplam 47 kromozom). Karyotip: 47, XX, +21 veya 47, XY, +21.

• Turner Sendromu (Dişilerde): Sadece bir X kromozomu olması. Karyotip: 45, X0.

• Klinefelter Sendromu (Erkeklerde): Fazladan bir X kromozomu olması. Karyotip: 47, XXY.

B) Yapısal Anormallikler (Örnekler):

• Delesyon (Kopma): Kromozomun bir parçasının kopup kaybolması (Örn: 5. kromozom kısa kol delesyonu - Kedi Miyavlaması Sendromu).

• Translokasyon (Parça Değişimi): Bir kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma yapışması (Örn: Philadelphia kromozomu - 9. ve 22. kromozomlar arası değişim).

---

G3. DNA Replikasyonu (DNA'nın Kendini Eşlemesi)

Hücre bölünmeden önce (Mitoz veya Mayoz), genetik materyalin kopyalanması gerekir. Bu olay hücre döngüsünün İnterfaz evresinin S (Sentez) fazında gerçekleşir.

Replikasyon Semi-konservatif (Yarı Korunumlu) bir süreçtir. Yani oluşan yeni DNA'nın bir ipliği "eski/ana" iplik, diğer ipliği "yeni" ipliktir.

A. Replikasyon İçin Gereken "Ekip" (Enzimler)

Bu süreci bir inşaat gibi düşünebilirsin. İşçiler şunlardır:

1. Helikaz: DNA sarmalını (fermuar gibi) açar. Hidrojen bağlarını koparır.

2. Toporizomeraz (DNA Giraz): Helikazın açtığı sarmalın önündeki aşırı gerilmeyi/düğümlenmeyi gevşetir.

3. Primaz: DNA Polimeraz tek başına işe başlayamaz. Primaz, ona başlaması için küçük bir RNA parçası (Primer) üretir.

4. DNA Polimeraz: Asıl inşaatçıdır. Kalıp zincire uygun nükleotidleri (A'nın karşısına T, G'nin karşısına C) ekler.

   • Önemli Kural: DNA Polimeraz sadece 5' ucundan 3' ucuna doğru sentez yapabilir.

5. DNA Ligaz: Parçalı üretilen DNA parçalarını birbirine yapıştırır (Uhular).

B. Replikasyon Adımları

1. Başlangıç (Initiation)

Replikasyon orijini (origin of replication) denilen özel bölgelerde Helikaz enzimi DNA'yı açar ve Replikasyon Çatalı oluşur. (Ökaryotlarda/insanda aynı anda binlerce orijinden başlar, bakteride tek bir yerden başlar).

2. Uzama (Elongation)

DNA'nın iki ipliği birbirine zıttır (biri 5'->3', diğeri 3'->5'). DNA Polimeraz sadece tek yöne (5'->3') çalışabildiği için iki iplik farklı yöntemle kopyalanır:

• Kesintisiz İplik (Leading Strand):

  • Replikasyon çatalı yönünde, 3'->5' kalıbını okuyarak, kesintisiz bir şekilde, tek hamlede sentezlenir. Çok hızlıdır.

• Kesintili İplik (Lagging Strand):

  • Replikasyon çatalının ters yönündedir. Polimeraz mecburen geriye doğru, parça parça sentez yapmak zorunda kalır.

  • Oluşan bu küçük DNA parçalarına Okazaki Parçaları denir.

  • Her parça için ayrı bir RNA primeri gerekir.

  • Sonunda DNA Polimeraz I (veya ökaryotik karşılığı) RNA primerlerini siler, boşlukları doldurur ve DNA Ligaz bu parçaları birleştirir.

3. Sonlanma (Termination)

Tüm genom kopyalandığında enzimler ayrılır.

• Telomer Sorunu: Ökaryotlarda doğrusal DNA'nın en uç kısımları (Lagging strand'in en ucu) tam kopyalanamaz ve her bölünmede DNA biraz kısalır. Bu yaşlanmanın temelidir. Telomeraz enzimi (kök hücrelerde ve kanser hücrelerinde bulunur) bu uçları tamir ederek hücrenin ölümsüzleşmesini sağlar.

Biyolojinin en temel yasası olan Santral Doğma (Central Dogma) tam olarak bu bilgi akışını ifade eder.

Süreç temel olarak şu sırayla ilerler:

DNA >mRNA>Protein

---

G4. Transkripsiyon (Yazılma): DNA'dan mRNA Sentezi

Genetik bilginin (DNA), protein sentezi için kullanılmak üzere "haberci" bir molekül olan mRNA'ya (Mesajcı RNA) kopyalanmasıdır.

• Yer: Ökaryotlarda (insanda) Çekirdek (Nükleus) içinde gerçekleşir.

• Ana Enzim: RNA Polimeraz II.

A. Süreç Nasıl İşler?

1. Başlama (Initiation):

   • Genin başında Promoter adı verilen özel bir DNA bölgesi (genellikle TATA kutusu) vardır.

   • Transkripsiyon faktörleri buraya bağlanır ve RNA Polimerazı çağırır. DNA sarmalı sadece o gen bölgesinde açılır.

2. Uzama (Elongation):

   • RNA Polimeraz, DNA'nın Kalıp İpliğini (3' $\rightarrow$ 5') okur.

   • Karşısına uygun RNA nükleotidlerini getirerek 5' $\rightarrow$ 3' yönünde mRNA sentezler.

   • Kritik Fark: DNA'daki Adenin (A) karşısına Timin (T) gelmez; RNA'da Timin yerine Urasil (U) gelir. (A $\rightarrow$ U).

3. Sonlanma (Termination):

   • Genin sonundaki durdurucu sinyallere gelindiğinde RNA Polimeraz DNA'dan ayrılır.

B. mRNA İşlenmesi (Post-Transkripsiyonel Modifikasyon)

Çekirdekte ilk üretilen RNA'ya "Ham RNA" (pre-mRNA) denir. Bu haliyle sitoplazmaya çıkamaz, önce "tıraşlanması" gerekir.

1. Splicing (Kes-Yapıştır): Genlerimizde protein kodlamayan anlamsız bölgeler (İntron) ve anlamlı bölgeler (Ekson) vardır. İntronlar kesilip atılır, eksonlar birleştirilir.

   • Önemli: Alternatif Splicing sayesinde tek bir genden farklı ekson kombinasyonları yapılarak birden fazla çeşit protein üretilebilir.

2. 5' Şapkası (Capping): mRNA'nın baş kısmına bir "kask" takılır. Bu, ribozomun mRNA'yı tanımasını sağlar.

3. Poli-A Kuyruğu: Arka kısmına çok sayıda Adenin eklenir. Bu, mRNA'nın sitoplazmada hemen parçalanmasını önler (ömrünü uzatır).

---

G5. Genetik Kod (Şifre)

mRNA üzerindeki bilgi, Kodon adı verilen üçlü harf grupları şeklinde okunur.

• 1 Kodon = 3 Nükleotid = 1 Aminoasit.

• Başlatıcı Kodon: AUG (Metiyonin aminoasidini kodlar). Her protein sentezi bununla başlar.

• Durdurucu Kodonlar: UAA, UAG, UGA. (Bunların aminoasit karşılığı yoktur, "dur" tabelasıdır).

---

G6. Translasyon (Okunma): Protein Sentezi

mRNA üzerindeki şifrenin, aminoasit zincirine (polipeptit) dönüştürülmesidir.

• Yer: Sitoplazmadaki Ribozomlar (Serbest veya Granüllü ER üzerinde).

• Oyuncular:

  • mRNA: Reçete.

  • tRNA (Taşıyıcı RNA): İşçi. Sırtında aminoasit taşır, ayaklarında ise mRNA'daki koda uygun Antikodon bulunur.

  • Ribozom: Fabrika. rRNA ve proteinlerden oluşur. Büyük ve küçük alt birimi vardır.

Süreç Adımları

Ribozom üzerinde 3 önemli koltuk vardır: A (Aminoasit girişi), P (Peptit bağı oluşumu), E (Exit/Çıkış).

1. Başlama (Initiation):

   • mRNA, ribozomun küçük alt birimine bağlanır.

   • İlk tRNA (Metiyonin taşıyan), AUG kodonuna bağlanır. Büyük alt birim gelip kapağı kapatır.

2. Uzama (Elongation):

   • Kodon Tanıma: Yeni bir tRNA, A bölgesindeki kodona uygun olarak gelir.

   • Peptit Bağı Oluşumu: P bölgesindeki aminoasit zinciri, A bölgesindeki yeni aminoasidin üzerine aktarılır ve aralarında bağ kurulur.

   • Translokasyon (Kayma): Ribozom, mRNA üzerinde bir kodon (3 harf) ileri kayar. A bölgesi boşalır, yeni tRNA beklenir.

3. Sonlanma (Termination):

• Ribozom durdurucu kodona (UAA, UAG veya UGA) geldiğinde, buraya tRNA değil "Sonlandırıcı Faktör" bağlanır.

• Protein zinciri serbest bırakılır ve ribozom alt birimleri ayrılır.

---

G7. Klinik ve Patolojik Önem (Neden Bilmeliyiz?)

Bir patoloji teknikeri veya sağlıkçı olarak bu süreci bilmek şunları anlamanı sağlar:

1. Antibiyotiklerin Çalışma Prensibi:

   • Birçok antibiyotik (Tetrasiklin, Eritromisin, Streptomisin), bakterilerin ribozomlarına saldırarak onların protein sentezini durdurur. İnsan ribozomları yapısal olarak farklı olduğu için bize zarar vermezler.

2. Mutasyonlar:

   • DNA'da tek bir harfin değişmesi (Örn: A yerine T gelmesi), mRNA'da kodonun değişmesine, o da proteinin yapısındaki aminoasidin değişmesine neden olur.

   • Örnek (Orak Hücreli Anemi): Hemoglobin genindeki tek bir baz değişikliği (Nokta mutasyon), glutamik asit yerine valin gelmesine neden olur. Sonuç: Alyuvarların şekli bozulur.

3. Kanser ve Tümör Belirteçleri:

• Kanserli hücrelerde çekirdekçiklerin (nükleolus) çok büyük görünmesinin sebebi, kontrolsüz çoğalma için aşırı miktarda ribozom (rRNA) üretmeye çalışmalarıdır.

İşte fizyolojinin en karmaşık ama en hayranlık uyandırıcı konusu olan Sinyal İletimi (Signal Transduction). Vücudumuzdaki 37 trilyon hücrenin bir kaos ortamına dönüşmeden, uyum içinde çalışabilmesi bu "WhatsApp grupları" sayesinde olur.

Konuyu Guyton ve Boron fizyoloji kitaplarının sistematiğine göre, "Mesajın gelişi $\rightarrow$ İşlenmesi $\rightarrow$ Cevap verilmesi" sırasıyla anlatacağım.

---

V. Sinyal İletimi (Hücre Haberleşmesi) - fizyoloji hücre

Hücre haberleşmesi, dışarıdan gelen fiziksel veya kimyasal bir uyarının hücre içine aktarılması ve hücresel bir tepkiye dönüştürülmesidir. Bu sürece Sinyal Transdüksiyonu denir.

A. Haberleşme Türleri (Mesafeye Göre)

Hücreler sinyalin gideceği mesafeye göre 5 farklı yöntem kullanır:

1. Endokrin (Uzun Mesafe): Sinyal molekülü (Hormon), kana verilir ve kan yoluyla tüm vücudu dolaşarak uzaktaki hedef hücreyi bulur. (Örn: İnsülin, Tiroid hormonu).

2. Parakrin (Komşular Arası): Sinyal molekülü doku sıvısına bırakılır ve sadece yakındaki komşu hücreleri etkiler. (Örn: Yaralanma anında salınan histamin veya pıhtılaşma faktörleri).

3. Otokrin (Kendi Kendine): Hücrenin salgıladığı sinyal, yine kendi üzerindeki reseptöre bağlanır.

   • Önem: Bağışıklık hücrelerinde (T-lenfositlerin kendi kendini çoğaltması) ve Kanser hücrelerinde (kontrolsüz büyüme) sık görülür.

4. Sinaptik (Nöronal): Nöronların akson ucundan salınan Nörotransmitterler, sinaps boşluğunu geçerek hedef hücreye bağlanır. Çok hızlı ve spesifiktir.

5. Jukstakrin (Temas Bağımlı): Sinyal molekülü hücre zarındadır. İki hücrenin fiziksel olarak birbirine dokunması gerekir. (Örn: Bağışıklık sisteminde hücre tanıması).

B. Sinyal Molekülleri (Ligandlar) ve Reseptörler

Haberleşmeyi başlatan moleküle Ligand (Birinci Haberci) denir. Ligandın bağlanıp sinyali başlattığı protein ise Reseptördür.

Reseptörün konumu, ligandın kimyasal yapısına göre değişir:

1. Hücre İçi (İntraselüler) Reseptörler

Eğer ligand yağda çözünebiliyorsa (Lipofilik), hücre zarından kolayca geçer ve içerideki reseptöre bağlanır.

• Ligandlar: Steroid hormonlar (Östrojen, Testosteron, Kortizol), Tiroid hormonu, D Vitamini.

• Mekanizma: Doğrudan çekirdeğe gidip DNA'ya bağlanırlar ve Gen Transkripsiyonunu (Protein üretimini) değiştirirler. Etkileri geç başlar ama uzun sürer.

2. Hücre Zarı (Membran) Reseptörleri

Eğer ligand suda çözünüyorsa (Hidrofilik) (Proteinler, Peptitler), zardan geçemez. Zardaki reseptöre bağlanıp kapıyı çalar, içeriye "haberci" gönderir. Üç ana tipi vardır:

a. İyon Kanalı Kenetli Reseptörler

Ligand bağlanınca kanalın kapısı açılır. İyon girişi olur.

• Örnek: Sinir kas kavşağında Asetilkolin bağlanır $\rightarrow$ $Na^+$ kanalı açılır $\rightarrow$ Kas kasılır. En hızlı yanıt budur.

b. G-Proteini Kenetli Reseptörler (GPCR) - En Önemlisi

Tıpta kullanılan ilaçların %40'ı bu reseptörler üzerinden etki eder.

• Yapı: Zarı 7 kez geçen bir proteindir (Yılan gibi).

• Mekanizma: Ligand bağlanınca, reseptörün kuyruğundaki G-Proteini (Guanozin trifosfat bağlayan protein) aktifleşir. Bu protein gidip başka bir enzimi çalıştırır.

c. Enzim Kenetli Reseptörler (Tirozin Kinaz)

Reseptörün kendisi aynı zamanda bir enzimdir.

• Örnek: İnsülin Reseptörü ve Büyüme Faktörleri. Ligand bağlanınca reseptörün iç kısmı fosforillenir ve hücreye "Büyü, Bölün veya Şeker Al" emri verir.

C. İkincil Haberciler (Second Messengers) ve Sinyal İletimi

Zardaki reseptöre (Kapıcı) gelen sinyalin, çekirdeğe veya organellere (Patron) iletilmesi gerekir. Bu işi sitoplazmadaki İkincil Haberciler yapar.

En önemli iki yolak şudur:

1. cAMP Yolağı (Adenilat Siklaz)

1. Ligand (Örn: Adrenalin) GPCR'ye bağlanır.

2. G-Proteini (Gs), zardaki Adenilat Siklaz enzimini aktive eder.

3. Bu enzim ATP'yi cAMP'ye (Siklik AMP) dönüştürür.

4. cAMP (İkincil Haberci), Protein Kinaz A (PKA) enzimini aktive eder.

5. PKA, hücre içindeki proteinleri fosforilleyerek işlevi değiştirir (Örn: Glikojen yıkımını başlatır).

2. Fosfolipaz C (PLC) Yolağı - Kalsiyum Yolağı

1. Ligand bağlanır, G-Proteini (Gq), Fosfolipaz C enzimini aktive eder.

2. Bu enzim zardaki bir fosfolipidi (PIP2) parçalar ve iki haberci oluşur:

   • IP3 (İnositol Trifosfat): Sitoplazmaya iner, Endoplazmik Retikulum'a (ER) gider ve oradaki $Ca^{+2}$ depolarını açar. Hücre içine kalsiyum fışkırır.

   • DAG (Diaçilgliserol): Zarda kalır ve Protein Kinaz C'yi aktive eder.

3. Kalsiyum ($Ca^{+2}$): Evrensel bir sinyaldir. Kalmodulin proteinine bağlanarak kasılma, salgı veya enzim aktivitesini tetikler.

D. Sinyal Amplifikasyonu (Yükseltme)

Sinyal iletiminin en muazzam özelliği budur.

• 1 adet Adrenalin molekülü reseptöre bağlanır.

• 100 adet G-Proteini aktifleşir.

• 10.000 adet cAMP üretilir.

• 1.000.000 adet glikoz molekülü kana verilir.

  Buna Kaskad (Çağlayan) Etkisi denir. Küçük bir uyarı, devasa bir biyolojik yanıta dönüşür.

E. Sinyalin Sonlandırılması

Sürekli çalan bir kapı zili rahatsız edicidir. Hücre de sinyali susturmalıdır, yoksa hastalık oluşur.

1. Ligandın Yıkımı: Ortamdaki enzimler ligandı parçalar (Örn: Asetilkolinesteraz).

2. Reseptör Duyarsızlaşması (Down-regülasyon): Reseptör endositozla hücre içine alınır ve saklanır/yıkılır. (İlaç toleransı/bağımlılığı bu mekanizmayla gelişir; reseptör sayısı azalır).

3. Fosfatazlar: Kinazların eklediği fosfatları kopararak sistemi "kapalı" konuma getirir.

Özet - Tıbbi Önemi:

• Kolera Toksini: G-proteinini sürekli "açık" kilitler. Bağırsak hücrelerinde cAMP sürekli artar $\rightarrow$ Aşırı su ve tuz kaybı (İshal).

• Kanser: Büyüme faktörü reseptörleri (Tirozin Kinaz), ligand (sinyal) olmasa bile sürekli "bölün" emri verirse tümör oluşur. Akıllı kanser ilaçları bu yolu bloklamaya çalışır.

Vücudumuzdaki tüm canlı hücrelerin içinde ve dışında bir elektrik potansiyeli farkı vardır. Ancak sinir (nöron) ve kas hücreleri bu potansiyeli hızla değiştirerek sinyal oluşturabilirler. Bu özelliğe Eksitabilite (Uyarılabilirlik) denir.

Bu elektrik, bakır teldeki elektron akışı gibi değil, iyonların ($Na^+$, $K^+$, $Cl^-$) zarın içinden dışına veya dışından içine hareketi ile oluşur.

A. Dinlenim Membran Potansiyeli (Resting Membrane Potential - RMP)

Bir nöron dinlenme halindeyken (sinyal göndermiyorken), hücre içi hücre dışına göre negatiftir.

• Değer: Ortalama -70 mV (milivolt) ile -90 mV arasındadır.

• Anlamı: Zarın iç yüzeyi negatif (-), dış yüzeyi pozitif (+) yüklüdür. Buna Polarizasyon denir.

Bu Negatiflik (-70 mV) Nasıl Oluşur?

Bunu sağlayan 3 temel faktör vardır:

1. Potasyum ($K^+$) Sızıntı Kanalları (En Önemli Faktör):

   • Hücre içinde $K^+$ çoktur. Zar üzerinde sürekli açık olan sızıntı kanalları vardır.

   • $K^+$ bu kanallardan dışarı kaçar (konsantrasyon farkı ile).

   • Dışarı çıkan her (+) yük, içeriyi daha negatif bırakır.

2. Na+-K+ Pompası:

   • 3 tane $Na^+$ iyonunu dışarı atar, 2 tane $K^+$ iyonunu içeri alır.

   • Her döngüde dışarıya net 1 adet (+) yük attığı için içerinin negatif olmasına katkı sağlar (Elektrojenik etki).

3. Hücre İçi Anyonlar:

• Hücre içindeki büyük proteinler, sülfatlar ve fosfatlar negatif (-) yüklüdür. Bunlar zardan geçip dışarı çıkamazlar, içeride hapis kalırlar.

B. Aksiyon Potansiyeli (AP) - "Sinirsel İmpuls"

Hücreye bir uyarı geldiğinde, zar potansiyelinde meydana gelen ani, hızlı ve geçici değişikliğe Aksiyon Potansiyeli denir. Bu olay milisaniyeler içinde gerçekleşir.

Süreç şu evrelerden oluşur:

1. Depolarizasyon (Kutuplanmanın Bozulması)

• Uyarı gelir ve voltajı Eşik Değere (-55 mV) yükseltirse, Voltaj Kapılı $Na^+$ Kanalları aniden açılır.

• Dışarıda bekleyen sodyumlar ($Na^+$), çığ gibi hücre içine dolar.

• İçerisi hızla pozitifleşir. Voltaj -70'ten +30 mV'a fırlar.

2. Repolarizasyon (Yeniden Kutuplanma)

• +30 mV'a ulaşıldığında $Na^+$ kanalları kapanır (inaktif olur).

• Aynı anda Voltaj Kapılı $K^+$ Kanalları tam olarak açılır.

• İçerideki potasyumlar ($K^+$), hem yoğunluk farkı hem de içerideki pozitif yükün itmesiyle hızla dışarı çıkar.

• Hücre içi tekrar negatifleşmeye başlar.

3. Hiperpolarizasyon (Aşırı Kutuplanma)

• $K^+$ kanalları biraz yavaş kapanır.

• Gereğinden fazla $K^+$ dışarı kaçar.

• Voltaj dinlenim seviyesinin de altına iner (Örn: -90 mV).

4. Dinlenime Dönüş

• Na-K pompası çalışarak iyon dağılımını (içeride K, dışarıda Na olacak şekilde) tekrar düzenler ve voltajı -70 mV'a getirir.

C. Hep ya da Hiç Yasası (All-or-None Law)

Bir uyarı, zarı eşik değere (-55 mV) kadar depolarize edemezse aksiyon potansiyeli oluşmaz. Eşik değer geçilirse aksiyon potansiyeli tam şiddetiyle oluşur.

• Örnek: Tetiği yavaşça çekmek silahı ateşlemez (Hiç). Tetiği yeterince çekersen mermi tam hızla çıkar (Hep). Daha sert çekmek mermiyi hızlandırmaz.

• Sonuç: Sinir sisteminde "zayıf aksiyon potansiyeli" diye bir şey yoktur. Sinyalin şiddeti, aksiyon potansiyelinin büyüklüğüyle değil, frekansıyla (sıklığıyla) kodlanır.

D. Refrakter Dönemler (Duyarsızlık Dönemi)

Bir aksiyon potansiyeli başladıktan sonra, hücrenin yeni bir uyarıya cevap veremediği dönemdir.

1. Mutlak (Absolut) Refrakter Dönem:

   • Depolarizasyon ve repolarizasyonun başıdır.

   • $Na^+$ kanalları açıktır veya inaktif durumdadır.

   • Uyarı ne kadar güçlü olursa olsun ikinci bir sinyal oluşturulamaz.

   • Önemi: Sinyalin geriye doğru gitmesini engeller ve kalp kasının tetani (kramp) olmasını önler.

2. Bağıl (Relatif) Refrakter Dönem:

   • Hiperpolarizasyon evresidir.

   • Sadece çok şiddetli bir uyarı gelirse yeni bir sinyal oluşabilir.

E. İletim (Propagasyon) ve Miyelin

Aksiyon potansiyeli, akson boyunca ilerler.

1. Miyelinsiz Lifler (Sürekli İletim):

   • İletim yavaştır (0.5 - 2 m/sn). Domino taşları gibi her noktada AP oluşur.

2. Miyelinli Lifler (Saltatorik / Sıçrayıcı İletim):

   • Akson, Schwann hücreleri (çevresel sinirlerde) veya Oligodendrositler (beyinde) tarafından yapılan Miyelin Kılıf ile sarılıdır. Miyelin elektriği yalıtır.

   • Miyelinin kesintiye uğradığı yerlere Ranvier Boğumu denir.

   • Aksiyon potansiyeli sadece boğumlarda oluşur ve boğumdan boğuma "sıçrar".

   • İletim çok hızlıdır (120 m/sn'ye kadar).

F. Klinik ve Farmakolojik Önem (Tekniker Notları)

1. Lokal Anestezikler (Lidokain, Novokain):

   • Diş çekiminde veya dikiş atarken kullanılan bu ilaçlar, Voltaj Kapılı $Na^+$ Kanallarını tıkar.

   • Sodyum içeri giremez $\rightarrow$ Depolarizasyon olmaz $\rightarrow$ Aksiyon potansiyeli oluşmaz $\rightarrow$ Beyne "ağrı" sinyali gitmez.

2. Hiperkalemi (Kanda Potasyum Yüksekliği):

   • Dışarıda $K^+$ artarsa, içeriden dışarıya $K^+$ kaçışı azalır.

   • Hücre içi daha pozitif kalır (-70 yerine -60 mV olur).

   • Hücre eşik değere çok yaklaşır ve aşırı uyarılabilir hale gelir.

   • Sonuç: Kalp ritim bozuklukları ve kalp durması (Kalbi durdurarak öldüren iğnelerde potasyum klorür kullanılır).

3. Hipokalsemi (Kanda Kalsiyum Düşüklüğü):

• Kalsiyum normalde $Na^+$ kanallarının "bekçisidir".

• Kalsiyum azalırsa, $Na^+$ kanalları gereksiz yere açılır.

• Sinirler kendiliğinden ateşlenir $\rightarrow$ Kas spazmları (Tetani) görülür.

Bir hücrenin bölünerek kendi kopyasını oluşturması sürecine hücre döngüsü denir. Bu süreç rastgele değil, çok sıkı denetlenen bir saattir.

Döngü iki ana evreden oluşur: İnterfaz (Hazırlık) ve M Fazı (Bölünme).

A. İnterfaz (Hazırlık Evresi)

Hücre ömrünün %90-95'i burada geçer. Mikroskopta baktığında hücre "dinleniyor" gibi görünür ama aslında metabolik olarak çok aktiftir. 3 alt evresi vardır:

1. G1 Fazı (Gap 1 - Birinci Ara):

   • Hücre fiziksel olarak büyür.

   • Organeller (mitokondri, ribozom) çoğaltılır.

   • G0 Fazı (Durgunluk): Bazı hücreler (nöronlar, iskelet kası) G1'den çıkar ve bölünmeyi durdurur. Karaciğer hücreleri gibi bazıları ise G0'da bekler, yaralanma olursa tekrar döngüye girer.

2. S Fazı (Sentez):

   • DNA Replikasyonu burada gerçekleşir.

   • Genetik materyal 2 katına çıkar (2n $\rightarrow$ 4n).

   • Sentrozom eşlenir.

3. G2 Fazı (Gap 2 - İkinci Ara):

   • Bölünme için son kontroller yapılır.

   • Mitoz iğ ipliklerini oluşturacak Tübülin proteinleri sentezlenir.

   • Hücre, DNA'nın doğru kopyalanıp kopyalanmadığını kontrol eder.

B. M Fazı (Mitoz ve Sitokinez)

Çekirdeğin ve sitoplazmanın bölündüğü kısa evredir.

• Mitoz: Profaz, Metafaz, Anafaz, Telofaz (PMAT).

• Sitokinez: Sitoplazmanın boğumlanarak (hayvan hücresinde) ikiye ayrılması.

VIII. Döngünün Kontrolü ve Kontrol Noktaları

Hücrenin "kafasına göre" bölünmesi tümör oluşumudur. Bunu engellemek için Siklinler ve Siklin Bağımlı Kinazlar (CDK) adı verilen proteinler trafiği yönetir. Ayrıca 3 kritik "Gümrük Kapısı" (Checkpoint) vardır:

1. G1 Kontrol Noktası (Restriction Point): En önemlisidir.

   • Soru: Hücre yeterince büyük mü? Ortamda besin var mı? DNA hasarlı mı?

   • Cevap: Eğer DNA hasarlıysa hücre burada durdurulur ve tamir moduna geçer.

2. G2 Kontrol Noktası:

   • Soru: DNA tam kopyalandı mı? Hata var mı?

   • Cevap: Hata varsa M fazına giriş engellenir.

3. M Kontrol Noktası (Spindle Checkpoint):

   • Soru: Metafazda tüm kromozomlar iğ ipliklerine doğru tutundu mu?

   • Cevap: Tutunmadıysa anafaz başlamaz (Bu mekanizma Down sendromu gibi kromozom sayı bozukluklarını önler).

P53 Geni: "Genomun Bekçisi"

Patolojide en çok duyacağın gendir. G1 kontrol noktasında DNA hasarı tespit ederse:

1. Döngüyü durdurur.

2. DNA tamir enzimlerini çağırır.

3. Tamir edilemezse hücreyi intihara (Apoptozis) sürükler.

• Klinik Not: Kanserlerin %50'sinden fazlasında p53 geni mutasyona uğramıştır. Bekçi uyuduğu için hasarlı hücreler bölünmeye devam eder.

IX. Hücre Ölümü

Hücreler sonsuza kadar yaşamaz. Ölüm şekli, dokudaki hasarın türünü (iltihaplı/iltihapsız) belirler.

A. Apoptozis (Programlı Hücre Ölümü)

Hücrenin kendi genetik kodunda yazılı olan "intihar" programıdır. Enerji (ATP) harcanarak, sessiz ve temiz bir şekilde gerçekleşir.

• Neden Olur?

  • DNA onarılamaz düzeyde hasarlıysa (Kanserleşmeyi önlemek için).

  • Embriyolojik gelişimde (Örn: Anne karnında parmak aralarındaki perdelerin yok olması).

  • Viral enfeksiyonlarda.

• Mekanizma: Kaspaz adı verilen enzimler aktifleşir. Hücre iskeletini ve DNA'yı içeriden keserler.

• Patolojik Görünüm (Mikroskopta):

  1. Hücre büzüşür (Shrinkage).

  2. Piknozis: Çekirdek yoğunlaşır, simsiyah (ink-dot) görünür.

  3. Karyoreksis: Çekirdek parçalanır.

  4. Hücre zarı bozulmaz, hücre "apoptotik cisimciklere" ayrılır.

  5. Enflamasyon (İltihap) OLMAZ. Makrofajlar gelip temizler.

B. Nekroz (Patolojik Hücre Ölümü)

Dışarıdan gelen bir travma, toksin veya oksijensizlik (iskemi/infarktüs) sonucu hücrenin "cinayete kurban gitmesi"dir. Kontrolsüzdür.

• Mekanizma: ATP tükenir $\rightarrow$ Na-K pompası durur $\rightarrow$ İçeri su dolar $\rightarrow$ Hücre şişer ve PATLAR.

• Patolojik Görünüm:

  1. Hücre şişmiştir.

  2. Hücre zarı parçalanır.

  3. Lizozom enzimleri dokuya dökülür ve çevre dokuyu sindirir.

  4. Enflamasyon (İltihap) OLUR. Nötrofiller bölgeye hücum eder.

C. Otofaji (Kendi Kendini Yeme)

Hücre aç kaldığında, kendi organellerini lizozomla sindirerek enerji üretir. Bu bir hayatta kalma mekanizmasıdır. Ancak stres çok uzarsa ölüme götürür.