Antimikrobiyal İlaçlar - Mikrobiyoloji

7.1. GİRİŞ VE "SİHİRLİ MERMİ" KAVRAMI

Modern tıbbın babalarından Paul Ehrlich, ideal ilacı "Sihirli Mermi" (Magic Bullet) olarak tanımlamıştır. Bu kavramın temeli Seçici Toksisite (Selective Toxicity) prensibine dayanır:

• Amaç: İlaç, vücuda girdiğinde düşmanı (mikrobu) öldürmeli ama ev sahibine (insan hücresine) zarar vermemelidir.

• Nasıl Mümkün Olur? Bakteride olup insanda olmayan yapıları (Peptidoglikan duvar, 70S ribozom) hedef alarak.

Temel Tanımlar

1. Antibiyotik: Mikroorganizmalar (genellikle mantar veya bakteriler) tarafından üretilen ve diğerlerini öldüren doğal maddelerdir (Örn: Penisilin küfünden elde edilen Penisilin).

2. Bakterisidal: Bakteriyi doğrudan öldüren ilaçlar.

3. Bakteriyostatik: Bakterinin üremesini durduran ilaçlar. (Mikrop çoğalamayınca bağışıklık sistemi kalanı temizler).

4. Spektrum:

   • Dar Spektrum: Sadece belirli türleri etkiler (Örn: Sadece Gram pozitifler).

   • Geniş Spektrum: Hem Gram (+) hem Gram (-) bakterileri etkiler. (Dezavantajı: Normal florayı da öldürür).

7.2. ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI

Antibiyotikleri, bakterinin neresine saldırdığına göre 5 ana grupta inceleriz:

7.2.1. Hücre Duvarı Sentezini İnhibe Edenler

En güvenli gruptur çünkü insan hücresinde duvar (peptidoglikan) yoktur.

• Beta-Laktamlar: Yapılarında "Beta-laktam halkası" bulunur. Bakterinin duvar örmesini sağlayan enzimleri (PBP) bloke ederler. Duvarı zayıflayan bakteri ozmotik basınçla patlar.

  • Penisilinler (Ampisilin, Amoksisilin)

  • Sefalosporinler (Sefazolin, Seftriakson)

  • Karbapenemler (En geniş spektrumlu, "son çare" ilaçları)

• Glikopeptidler:

  • Vankomisin: Molekülü çok büyüktür, Gram negatiflerin dış zarından geçemez. Sadece Gram pozitiflere (özellikle MRSA tedavisinde) etkilidir.

7.2.2. Protein Sentezini İnhibe Edenler

Bakteri ribozomu (70S), insan ribozomundan (80S) farklıdır. İlaçlar bu farkı kullanır.

• 30S Alt Birimine Bağlananlar:

  • Aminoglikozidler (Gentamisin, Streptomisin): Okumayı bozar, yanlış protein üretilmesine neden olur. (Böbrek ve kulak için toksik olabilir).

  • Tetrasiklinler: tRNA'nın ribozoma yanaşmasını engeller.

• 50S Alt Birimine Bağlananlar:

  • Makrolidler (Eritromisin, Azitromisin): Protein zincirinin uzamasını engeller. (Penisilin alerjisi olanlarda sık kullanılır).

  • Kloramfenikol: Çok etkilidir ancak kemik iliğini baskılayabildiği için (Aplastik anemi) nadir kullanılır.

7.2.3. Nükleik Asit Sentezini İnhibe Edenler

DNA veya RNA üretimini durdururlar.

• Kinolonlar (Siprofloksasin): Bakteri DNA'sının paketlenmesini sağlayan DNA Giraz enzimini bozar. DNA kilitlenir, bakteri ölür.

• Rifampin: RNA Polimeraz enzimini bağlar, RNA üretimini durdurur. (Tüberküloz tedavisinin temel taşıdır; idrarı ve gözyaşını turuncuya boyar).

7.2.4. Hücre Zarını Bozanlar

Seçici toksisiteleri düşüktür çünkü bakteri zarı insan zarına benzer. Genellikle sadece topikal (deri üstü) kullanılırlar.

• Polimiksinler: Gram negatiflerin dış zarını deterjan gibi parçalar.

7.2.5. Metabolik Yolları İnhibe Edenler (Antimetabolitler)

Bakterilerin folik asit (B9 vitamini) üretmesini engellerler. İnsan folik asit üretemez, dışarıdan hazır alır; bu yüzden ilaç insana zarar vermez.

• Sülfonamidler & Trimetoprim: Folik asit sentez zincirini iki farklı yerden keserler. Genellikle birlikte kullanılırlar (Bactrim).

7.3. ANTİBİYOTİK DİRENCİ: BAKTERİLERİN KARŞI SALDIRISI

Bakteriler antibiyotiklere karşı nasıl hayatta kalır? Genetik bölümde öğrendiğimiz mutasyon ve plazmid aktarımı ile şu mekanizmaları geliştirirler:

1. İlacı Parçalamak (Enzimatik Yıkım): En yaygın yöntemdir.

   • Örnek: Bakteriler Beta-laktamaz enzimi üreterek penisilinin yapısını parçalar. (Çözüm: İlacın yanına "koruma" eklenir -> Amoksisilin + Klavulanik Asit).

2. Hedefi Değiştirmek: İlacın bağlandığı yeri (reseptörü) değiştirir.

   • Örnek: MRSA (Metisiline Dirençli S. aureus), duvar ören enzimlerinin şeklini değiştirir; artık penisilin oraya yapışamaz.

3. İlacı İçeri Almamak veya Dışarı Atmak (Efflux Pompaları): Bakteri, içine giren antibiyotiği bir pompa yardımıyla hemen dışarı tükürür.

4. Metabolik Yolu Değiştirmek: İlacın kestiği yolu kullanmayı bırakıp, başka bir yoldan besin üretmeye başlar.

7.4. DİĞER ANTİMİKROBİYALLER (ÖZET)

7.4.1. Antifungaller (Mantar İlaçları)

Hedef genellikle mantar hücre zarındaki Ergosteroldür.

• Polienler (Amfoterisin B): Ergosterole bağlanıp zarda delik açar.

• Azoller (Flukonazol): Ergosterol sentezini bozar.

7.4.2. Antiviraller (Virüs İlaçları)

Virüsler hücremizi kullandığı için ilaç yapmak zordur.

• Genellikle virüsün kopyalanma enzimlerini (Polimeraz, Revers Transkriptaz) veya hücreden çıkışını hedeflerler. (Örn: Asiklovir - Herpes için; Oseltamivir - Grip için).

7.5. LABORATUVARDA DUYARLILIK TESTLERİ (ANTİBİYOGRAM)

Doktorun "Hangi ilaç bu bakteriyi öldürür?" sorusunun cevabını laboratuvar verir.

1. Disk Difüzyon Yöntemi (Kirby-Bauer):

   • Petri kabına bakteri yayılır.

   • Üzerine farklı antibiyotik emdirilmiş küçük kağıt diskler konur.

   • Bakteri üredikten sonra disklerin etrafındaki "Ölü Bölge" (Zon çapı) ölçülür. Zon ne kadar genişse, bakteri ilaca o kadar Duyarlıdır.

2. MİK (Minimum İnhibitör Konsantrasyonu):

   • Bakteriyi öldüren en düşük ilaç dozunun sayısal olarak bulunmasıdır.